domingo, 9 de novembro de 2008

Metabolismo do Colesterol

1- Obtenção do colesterol: dieta e síntese endógena

O colesterol pode ser obtido por síntese endógena (de novo) ou a partir de alimentos ingeridos na dieta. Um adulto saudável produz cerca de 800mg de colesterol por dia, o que corresponde a 70% do colesterol total. O colesterol é principalmente sintetizado no fígado e no intestino delgado. Mas o organismo aproveita também o colesterol proveniente dos alimentos: quando o colesterol chega no intestino delgado, ele é transportado por quilomícrons para o fígado pela via sangüínea e é incorporado às células através de endocitose mediada por receptores em fossas cobertas por clatrina na membrana plasmática. A vesícula assim formada se funde com um endossoma, formando um lisossoma que hidrolizará os constituintes do quilomícron, liberando colesterol que poderá então ser usado pela célula.
O quilomícron é uma lipoproteína de muito baixa densidade (98% de lipídios), que contém um centro hidrofóbico, composto por triglicerídeos e ésteres de colesterol, envolto por moléculas anfipáticas (fosfolipídios, apoproteínas e colesterol) que tornam o quilomícron hidrossolúvel.


A síntese endógena do colesterol ocorre no citossol e no retículo endoplasmático. Todos os carbonos do colesterol são provenientes da acetil-CoA. A via de síntese do colesterol envolve dezenas de reações que se resumen basicamente na formação de compostos com 5 carbonos seguida pela polimerização destes compostos e a sua ciclização. Esta via utiliza NADPH como agente redutor e consome 18 ATP por molécula de colesterol formada: é uma via redutora com grande consumo de energia.



Etapas principais da via:

1- Duas moléculas de acetil-CoA se condensam formando acetoacetil-CoA, que enseguida reage com outra molécula de acetil-CoA produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Estas duas reações ocorrem no citossol e são catalisadas pelas enzimas tiolase e HMG-CoA sintase, respectivamente.

2- A HMG-CoA é reduzida por 2 NAPDH originando mevalonato, um composto de 6 carbonos. Esta reação é catalisada pela HMG-CoA redutase, localizada na membrana do retículo endoplasmático, e é a reação limitante da síntese de colesterol. A HMG-CoA redutase é regulada por mecanismos de fosforilação reversível dependente de hormônios (o glucagon fosforila a enzima inativando-a, enquanto que a insulina a desfosforila ativando-a); por efeitos na transcrição (o colesterol inibe a síntese da redutase); e por inibição pelo própio produto mevalonato.

3- A seguir o mevalonato sofre duas fosforilações, à custa de 3 ATP, e uma descarboxilação, originando isopentenil-pirofosfato (5C).


4- Seis moléculas de isopentenil-pirofosfato sofrem reações de transferência e redução por NAPDH, liberando PPi e produzindo finalmente um composto de 30 carbonos, o esqualeno. Todas estas reações são catalisadas por enzimas presentes na membrana do retículo endoplasmático.

5- O esqualeno sofre oxidação e ciclização gerando lanosterol. A etapa final da via envolve vinte reações onde o lanosterol (30C) é finalmente convertido em colesterol (27C), removendo 3 grupos metila, reduzindo a dupla ligação da cadeia lateral e movimentando-a no interior do anel de lanosterol.


2- Importância do colesterol e síntese de seus derivados

O colesterol presente no organismo pode ter vários destinos diferentes: fazer parte de membranas biológicas; ser transportado por lipoproteínas para outros tecidos; ser precursor de ácidos (sais) biliares; formar hormônios esteróides; ser precursor da vitamina D e auxiliar no metabolismo de vitaminas lipossolúveis.

Por ser uma molécula anfipática (possuir uma parte hidrofílica e outra hidrofóbica), o colesterol é um componente estrutural importante de membranas, influenciando a sua fluidez. Quanto mais colesterol presente na membrana, mais rigida ela é. Recentemente, o colesterol tem sido relacionado a processos de sinalização celular. Sabe-se também que ele reduz a permeabilidade da membrana plasmática aos íons de hidrogênio e sódio.
Para ser transportado no sangue, o colesterol é esterificado a uma molécula de ácidos graxos para aumentar a sua hidrofobicidade e depois empacotado por uma lipoproteína.

Ácidos Biliares

Os ácidos biliares são esteróides di- ou triidroxilados, produzidos no fígado a partir de colesterol. Como em pH fisiológico ocorrem na forma desprotonada, são mais corretamente chamados de sais biliares. Eles podem ser divididos em dois gupos: os primários, sintetizados nos hepatócitos, são os ácidos cólico e quenodesoxicólico; os secundários, formados no intestino pela ação da flora intestinal a partir dos primários, são os ácidos desoxicólico e litocólico.
A conversão do colesterol em ácidos biliares ocorre mediante reações agrupadas em três etapas: remoção das duplas ligações do colesterol, isomerização e hidroxilação. Estas reações consomem NADPH, O2, acetil-CoA e ATP.



Etapas da biossíntese dos ácidos biliares:

1- Colesterol ganha um grupo hidroxila, sendo transformado em 7 α-hidroxicolesterol pela ação da 7 α-hidroxilase. Esta é a reação limitante da via. A síntese da 7 α-hidroxilase é estimulada quando a concentração intracelular de sais biliares está baixa ou a de colesterol, alta. Esta enzima é também retroinibida pelos própios sais biliares.

2- O 7 α-hidroxicolesterol pode ser transformado em colil-CoA ou em quenodesoxicolil-CoA. Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático, na mitocôndria e no peroxissomo.

3- Colil-CoA origina os ácidos glicocólico e taurocólico, enquanto que o quenodesoxicolil-CoA origina os ácidos quenodesoxicólico, glicoquenodesoxicólico e tauroquenodesoxicólico (ácidos biliares primários). Isto ocorre ligando colil-CoA ou quenodesoxicolil-CoA a glicina ou taurina (um derivado de cisteína).

4- Bactérias da flora intestinal promovem a quebra das ligações com glicina ou taurina, gerando os ácidos biliares secundários desoxicólico (derivado do cólico) e litocólico (derivado do quenodesoxicólico).





A bile contém sais biliares, colesterol, bicarbonato de sódio, bilirrubina, fosfolipídeos, eletrólitos e outras substâncias. Ela é produzida pelo fígado e armazenada na vesícula biliar. Quando gorduras provenientes da alimentação chegam ao intestino delgado, a bile é secretada para o duodeno onde tem um papel fundamental de detergente na digestão de lipídios: pelas propiedades anfipáticas dos sais biliares, ela é responsável pela emulsificação dos lipídios, quebrando-os em pequenos pedaços sobre os quais as lipases podem agir, e pela sua solubilização graças à formação de micelas. Os ácidos biliares são também muito importantes para a absorção e o transporte das vitaminas lipossolúveis.
Uma parte dos sais biliares perde-se nas fezes (principalmente ácido litocólico), mas a maior parte é reabsorvida no íleo e re-excretada no fígado. A este processo chama-se ciclo entero-hepático dos sais biliares.
Como no organismo humano o anel esteróide não pode ser degradado a CO2 e H2O, a única maneira de excretar o colesterol é através da bile (livre ou sob a forma de sais biliares).



Hormônios Esteróides

Colesterol é o precursor das cinco principais classes de hormônios esteróides: progestagênios, androgênios, estrogênios, glucocorticoides e mineralocorticoides. Estes hormônios regulam uma grande variedade de funções no organismo. Progesterona, um progestagênio, está envolvido na gravidez. Androgênios e estrogênios são necessários para o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas e femininas, respectivamente. Glucocorticóides são essenciais na resposta ao estresse, promovendo gluconeogênese e a degradação de proteínas e lipídios, enquanto que os mineralocorticóides, principalmente aldosterona, aumentam a reabsorção de sódio e a excreção de potássio e hidrogênio nos rins, aumentando a pressão e o volume sangüíneos.
Estes hormônios são sintetizados nas gônadas (estrogênios, androgênios) ou no córtex das glândulas adrenais (gluco- e mineralocorticóides). As pequenas diferenças estruturais entre eles permitem que interajam com receptores específicos, desencadeiando respostas fisiológicas diferentes.

A conversão de colesterol em hormônios esteróides envolve uma série de hidroxilações que ocorrem na membrana do retículo endoplasmático, mais especificamente no citocromo P450. Todas essas hidroxilações consomem NADPH e O2. Um oxigênio proveniente de O2 forma o grupo hidroxila no substrato e o outro forma água.




As enzimas que catalisam este tipo de reação são chamadas de monooxigenases.
O colesterol contém 27 carbonos enquanto que os hormônios esteróides contém somente 21. Assim, a primeira etapa necessária na síntese de hormônios esteróides é a remoção de uma unidade 6C da cadeia lateral do colesterol para formar pregnenolona, a precursora de todos os outros hormônios esteróides.

















Etapas da biossíntese dos hormônios esteróides


1- A cadeia lateral do colesterol é hidroxilada nos carbonos 20 e 22, e a ligação entre esses carbonos é subseqüentemente clivada pela desmolase, originando a pregnenolona.

2- A progesterona é sintetizada a partir da pregnenolona pela oxidação de seu grupo 3- hidroxila e pela isomerização da dupla ligação do 5C ao 4C. O cortisol, principal glucocorticoide, é sintetizado a partir da progesterona por 3 hidroxilações, nos carbonos 11, 17 e 21.

3- A progesterona pode também originar aldosterona mediante 3 hidroxilações e a conversão do grupo metila no carbono 18 em um aldeído. 4- Finalmente, a progesterona pode também dar origem à androgênios e estrogênios que contém 19 carbonos. A síntese dos androgênios começa com uma hidroxilação no carbono 17 da progesterona seguida por uma clivagem da cadeia lateral contendo os carbonos 20 e 21. A redução do grupo cetônico- 17 do composto assim obtido origina a testosterona. Os estrogênios são sintetizados a partir de androgênios pela perda do grupo metila do carbono 19 e a formação de um anel aromático.




Vitamina D
A síntese de vitamina D ocorre na pele na presença de luz solar, e é somente dependente dos raios UVB (raios que também causam câncer de pele). A vitamina D, que tem o colesterol como precursor, exerce uma função importante no controle do metabolismo do cálcio e do fósforo. A sua síntese é influenciada por fatores como a latitude, a estação, a poluição aérea, a área de pele exposta, a pigmentação, a idade, etc. Algumas de suas funções são assegurar o funcionamento correto dos músculos, nervos, coagulação do sangue, crescimento celular e utilização de energia. Tem sido proposto que a vitamina D é também importante para a secreção de insulina e prolactina, resposta imunitária e ao stress, síntese da melanina e para a diferenciação das células da pele e do sangue.
Síntese: O colesterol se converte em 7-desidrocolesterol e é fotolisado pela luz ultravioleta originando previtamina D3, que se isomeriza espontaneamente em vitamina D3 (colecalciferol). O colecalciferol se converte em calcitriol (1,25-diidroxicolecalciferol), o hormônio ativo, por reações de hidroxilação no fígado e nos rins. Embora a vitamina D não seja um esteróide, ela se comporta de maneira análoga a eles, ligando-se a um receptor similar aos receptores dos esteróides e formando um complexo que funciona como um fator de transcrição, regulando a expressão de genes.

6 comentários:

Ciência Brasil disse...

Pessoal
está pessimo de ler os textos.

Mudem as cores dos textos !

MHL

Branca Joyce disse...

Concordo!

Unknown disse...

Gente esse texto amarelo?

Kayse Matos Damasceno disse...
Este comentário foi removido pelo autor.
Kayse Matos Damasceno disse...

Não entendi as letras amarelas.

Kayse Matos Damasceno disse...

Não entendi as letras amarelas.