Regulação do O ciclopentano peridro-fenantreno, ou colesterol

" Concentração do Colesterol regula, indiretamente, a sua síntese"

Mecanismos acionados em condições de alto conteúdo de colesterol intracelular:
Repressão de genes que codificam enzimas da via de síntese de colesterol, sendo a HMG-CoA redutase a de maior expressão. A enzima, a exemplos de outras enzimas que fazem parte da via de biossíntese, é inibida por fosforilação catalisada pela proteína quinase dependente de AMP(AMPK), que por sua vez é ativada pelo glucagon. Já a insulina promove a desfosforilação, promovendo a síntese de colesterol;
Repressão do gene do receptor de LDL. A uma diminuição do número de receptores de LDL propicia uma redução no aporte de colesterol para as células;
Indução de genes relacionados ao transporte reverso de colesterol, portanto ocorre um transporte do excesso de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado na forma de HDL, cujo nível aumenta;
Indução de genes envolvidos com a excreção de colesterol, por exemplo, genes de enzimas reguladoras da via de síntese de sais biliares, propiciando a conversão de colesterol em sais biliares, ou seja, a sua exceção.
A repressão e a indução são feita através dos oxiesteróides. Os oxiesteróides são esteróides derivados do colesterol por incorporação de oxigênio na cadeia lateral, eles atuam como moduladores da expressão gênica. Existem sensores dos níveis elevados de oxiesteróides e conseqüentemente do colesterol, determinados receptores nucleares. A interação com os oxiesteróides leva à ativação destes receptores, que atuam como fatores de transcrição, ligando-se ao promotor dos genes-alvo; são capazes de regular a expressão gênica negativa ou positivamente6.
Nos mamíferos a produção do colesterol é regulada pela concentração de colesterol intracelular e pelos hormônios glucagon e insulina. O passo limitante na via para colesterol é a conversão do HMG-CoA em mevalonato, a HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa essa reação, é uma enzima reguladora cuja atividade pode sofrer variações de mais de 100 vezes. Uma das formas de se beneficiar dessas variações para o controle da alta concentração de colesterol no sangue é por meio das estatinas.

Estatinas

As etatinas são os fármacos mais usados para tratamento das hiperlipidemias em prevenção primária e secundária, com o propósito de diminuir os níveis de lipoproteínas plasmáticas ricas em colesterol. Estes efeitos são resultantes da atividade inibidora das estatinas sobre a enzima HMG-CoA redutase (hidroximetilglutaril-CoA redutase), com a propriedade de bloquear a conversão do substrato HMG-CoA em ácido mevalônico, inibindo os primeiros passos da biossíntese de colesterol. De forma geral, os fármacos naturais e sintéticos possuem grupos lipofílicos ligados a uma cadeia lateral comum, com grande analogia estrutural não só com o substrato natural HMG-CoA da enzima HMG-CoA redutase, mas também com o produto da ação enzimática, ácido mevalônico3. Por ex., a afinidade de HMG-CoA redutase por mevastatina e lovastatina é, respectivamente, 7140 e 16700 vezes superior que pelo substrato. Todas as estatinas possuem um grupo hidroximetilglutarílico (HMG) que se liga na mesma região enzimática do grupo HMG do substrato, bloqueando seu acesso ao sítio catalítico4.
De forma geral, as estatinas causam redução dos níveis de triglicerídeos, mas este efeito parece ser observado apenas em pacientes hipertrigliceridêmicos. Os valores praticamente constantes obtidos da relação triglicerídeos/LDL - colesterol, nestes estudos, mostram que quanto maior a atividade de estatina para diminuir o LDL - colesterol, maior será o efeito na diminuição dos níveis de triglicerídeos7. A diminuição de colesterol plasmático é acompanhada pela redução dos níveis de LDL.
Apesar da importância deste mecanismo no efeito hipocolesterolêmico, as estatinas também induzem o aumento de receptores LDL, onde a lipoproteína LDL se fixa no tecido hepático, ocorrendo depuração de partículas com apo B-100, por endocitose. O aumento de atividade dos receptores de LDL hepático é um dos fatores mais importantes para diminuição dos níveis de LDL plasmático. Por esta razão os inibidores de HMG-CoA redutase possuem dupla ação, diminuem a biossíntese de colesterol e causam aumento do número de receptores LDL hepático, aumentando a remoção de IDL e LDL circulantes. Mevastatina (ou compactina) foi o primeiro inibidor de HMG-CoA redutase descoberto em 1976, originalmente isolado como produto metabólico de culturas de Penicillium citrinium5, sendo sua afinidade pelo sítio enzimático cerca de 10.000 vezes superior ao substrato HMG-CoA. Por outro lado, lovastatina (ou mevinolina) foi isolada posteriormente de culturas de Aspergillus terreus e Monascus ruber com estrutura semelhante à mevastatina (grupo 6´-metílico adicional), mas com potência superior. Em 1987 lovastatina foi aprovada pelo FDA para uso terapêutico, enquanto mevastatina foi abandonada devido a problemas na morfologia intestinal de cachorros e toxicidade hepatocelular verificada em ratos. A introdução de novos derivados sintéticos da classe das estatinas ocorreu em 1996 e 1997, com atorvastatina (Lipitor) e cerivastatina (Baycon), respectivamente. No entanto, em agosto de 2001, a Bayer retirou cerivastatina do mercado devido à incidência de mais de 100 casos de rabdomiólise fatal, relacionados a dano severo da musculatura esquelética com alteração das células musculares, liberação de mioglobina e, freqüentemente, acompanhado de problemas renais12. A maioria dos casos foi observada em tratamentos com doses excessivas de cerivastatina ou em doses normais associadas ao uso de genfibrosil, fármaco da classe dos fibratos empregados no tratamento das hipertrigliceridemias1. Em 2002, atorvastatina foi o fármaco mais vendido no mundo, rendendo para o fabricante Pfizer cerca de US$ 8 bilhões10,13. Rosuvastatina (Astra Zeneca), aprovada em agosto de 2003 pelo FDA, deverá concorrer por este mercado, enquanto pitavastatina, nova estatina sintética em estudos pela empresa japonesa Kowa Company, apresentou grande eficácia em reduzir os níveis de colesterol, com doses diárias de 1 a 4 mg e ação similar ou superior à atorvastatina2,8.
No momento, seis estatinas são empregadas clinicamente: lovastatina (Mevacor), pravastatina (Pravachol), sinvastatina (Zocor) e fluvastatina (Lescol), primeiro agente totalmente sintético, derivado de mevalonolactona produzido na forma racêmica11. A nova geração de estatinas sintéticas, enantiomericamente puras, é representada por atorvastatina (Lipitor) e rosuvastatina (Crestor).
Os efeitos colaterais não são freqüentes, mas um dos mais sérios está relacionado à ação hepatotóxica, com possível aumento das enzimas aspartato e alanina transaminases. Miopatias, com evolução a rabdomiólises e insuficiência renal, são raras, mas são efeitos graves associados ao uso de estatinas. Parece que o uso concomitante de estatinas com eritromicina, ciclosporina, niacina e fibratos aumenta o risco de miopatias em 10-30% dos pacientes.

Niacina

A Niacina que é um complexo de vitamina B. Ela é encontrada nos alimentos e está disponível também à venda no mercado. Doses elevadas de niacina aumentam os níveis de colesterol HDL, enquanto diminuem os níveis de colesterol LDL e de triglicerídeos. Os principais efeitos colaterais relacionados ao seu uso são: ruborização, coceira e dor de cabeça.

Fibratos

Os fibratos constituem um grupo de drogas hipolipemiantes, derivadas do ácido fíbrico, dos quais o clofibrato foi inicialmente utilizado a partir de 1962(14). Análogos ao clofibrato foram a seguir introduzidos na prática médica: bezafibrato, etofibrato, fenofibrato e ciprofibrato.

Admite-se como principais ações:
-Menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado;
-Menor síntese hepática de VLDL;
-Estímulo à atividade da lipase lipoprotéica;
-Aumento da excreção biliar de colesterol hepático.

Como resultado final da produção diminuída e depuração aumentada obtêm-se redução variável dos níveis de triglicerídeos (VLDL) circulantes.

Sabe-se que a remoção do colesterol plasmático depende da afinidade das LDL pelo receptor hepático B/E. Um dos efeitos dos fibratos na cascata lipolítica seria a produção de partículas de LDL com afinidade por esses receptores, resultando em sua depuração mais efetiva.


Resinas de Trocas de Ácidos Biliares

Finalmente temos as resinas de trocas de ácidos biliares que atuam através da ligação com os ácidos biliares no intestino impedindo sua reabsorção. Seus efeitos colaterais são: constipação, gases e mal-estar no estômago (dentre outros).









Exercícios Físicos e hábitos Alimentares

Um dos maiores benefícios da atividade física regular é a melhora do perfil lipídico em longo prazo. O tipo de exercício que mais atua no metabolismo de lipoproteínas é o aeróbio, porque eleva a concentração sanguínea do HDL. Além disso, reduz as concentrações plasmáticas dos triglicerídeos. Segundo o cardiologista Bruno Siqueira “Os hábitos alimentares mudaram e, de forma geral, as pessoas se alimentam com dietas muito ricas em gordura saturada. Combinado com a falta de atividades físicas, o colesterol elevado já se manifesta precocemente”.

Relacionando os hábitos alimentares tem-se a coordenadora de Nutrição do Hospital do Coração, em São Paulo, Cyntia Carla da Silva, que desfaz o mito da carne vermelha versus a branca. O importante não é a cor ou a procedência, mas o corte. O filé mignon e o lombo suíno, por exemplo, são mais saudáveis do que a picanha bovina. Assim como a coxa e a asa do frango com pele podem ser tão prejudiciais à saúde quanto o cupim gorduroso. É preciso considerar também a quantidade ingerida. “Tem gente que acha que o filé de frango é a salvação da lavoura, aí come dois filés enormes no almoço. É lógico que não vai adiantar nada”, diz Cyntia Carla da Silva(15).

Apenas um trabalho comparou a quantidade de colesterol nos diferentes tipos de carne por meio de cromatografia, concluindo que o frango tinha maior quantidade de colesterol que a carne de vaca (exceto fígado) e de porco. Entretanto, não foi testado o efeito no perfil lipídico9. O cardiologista Raul Dias dos Santos Filho diz que a única forma de se livrar do mau colesterol é mudar os hábitos. Equilibrar a alimentação, parar de fumar e fazer exercícios físicos são itens obrigatórios para quem quer garantir uma vida longa e de qualidade. “Não precisa ficar neurótico. Na alimentação, não há nada proibido, mas é preciso bom senso(16).

Referências:

1. Bakri, R.; Wang, J.; Wierzbicki, A. S.; Goldsmith, D.; Int. J. Cardiol. 2003, 91, 107.
2. Kajinami, K.; Takekoshi, N.; Saito, Y; Cardiovasc. Drug Rev. 2003, 21, 199.
3. Lea, A. P.; McTavish, D.; Drugs 1997, 53, 828.
4. Leitersdorf, E.; Br. J. Clin. Pract. 1994, Suppl. 77, 24.
5. Liao, J. K.; Laufs, U.; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005, 45, 89.
6. Marzzoco, Anita p. 300, 301
7. Mukai, Y.; Shimokawa, H.; Matoba, T.; Hiroki, J.; Kunihiro, I.; Fujiki, T.; Takeshita, A.; J. Cardiol. Pharmacol. 2003, 42, 118.
8. Mukhtar, R. Y. A.; Reid, J.; Reckless, J. P. D.; Int. J. Clin. Pract. 2005, 59, 239.
9. Rowe A, Bertoni AS, Pereira PL, Matsushita M, Souza, NE; Cholesterol in
Beef, Pork, Chicken and Their Products Commercialized in Maringa,
Paraná, Brasil. Arch Lati Noam Nutr, 1997 Sep; 47(3): 282-4
10. Ver "Editorial", The statin wars: why AstraZeneca must retreat, The Lancet 2003, 362 (9393), 1341.
11. Wermuth, C. G. Em The Practise of Medicinal Chemistry; Wermuth, C. G., ed.; Academic Press: San Diego, 1996, p. 243 e 304.
12. Wierzbicki, A. S.; Mikhailidis, D. P.; Wray, R.; Schachter, M.; Cramb, R.; Simpson, W. G.; Byrne, C. B.; Curr. Med. Res. Opin. 2003, 19, 155.
13http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422007000200033&script=sci_arttext
14http://www.manuaisdecardiologia.med.br/Dislipidemia/Lipid6.htm
15 http://www.contec.org.br/variedades.asp
16http://www.abcs.org.br/portal/mun_car/medico/artigos/1.pdf